治疗药物监测并举例苯妥英钠

1. 苯妥英钠片主要是治什么病的

本品含苯妥英钠(C15H11N2NaO2)应为标示量的93.0％～.0％。 化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐，化学结构式为：分子式：C15H11N2NaO2分子量：274.25 【性状】 本品为白色片或薄膜衣片。 【鉴别】 取本品的细粉适量（约相当于苯妥英钠1g），加水20ml，浸渍使苯妥英 钠溶解，滤过；滤液照苯妥英钠项下的鉴别(1)、(2)项试验，显相同的结果；另取部分滤 液，蒸干，残渣照苯妥英钠项下的鉴别(3) 项试验，显相同的反应。 【检查】 溶出度 取本品，照溶出度测定法（附录Ⅹ C第二法），以水 500ml为 溶剂，转速为每分钟100 转，依法操作，经45分钟时，取溶液滤过，取续滤液作为供试 品溶液；另取苯妥英钠对照品适量，用水溶解并定量稀释成每1ml 中含0.2mg 的溶液， 滤过，取续滤液作为对照溶液；取上述两种溶液，照分光光度法（附录Ⅳ A），在258 nm的波长处分别测定吸收度，计算出每片的溶出量，限度为标示量的75％，应符合规定。 其他 应符合片剂项下有关的各项规定（附录Ⅰ A）。 【含量测定】 取本品10片(100mg规格) 或20片(50mg规格)，精密称定，研细，精 密称取适量（相当于苯妥英钠0.3g），置分液漏斗中，加水25ml，振摇使苯妥英钠溶解， 加乙醚50ml振摇，加溴酚蓝指示液10滴，用盐酸滴定液(0.1mol/L)滴定，随滴随用强力 振摇，至水层显蓝灰色，分取水层，置具塞锥形瓶中，乙醚层用水5ml 洗涤，洗液并入 锥形瓶中，加乙醚20ml，继续用盐酸滴定液(0.1mol/L)滴定，随滴随用强力振摇，至水 层显淡绿色。每1ml盐酸滴定液(0.1mol/L)相当于27.43mg的C15H11N2NaO2。 【类别】 同苯妥英钠。 【规格】 (1) 50mg (2) 100mg 【贮藏】 遮光，密封保存。 【成份】 苯妥英钠 【适应症】 适用于治疗全身强直-阵孪性发作、复杂部分性发作（精神运动性发作、颞叶癫癎）、单纯部分性发作（局限性发作）和癫癎持续状态。也可用于治疗三叉神经痛，隐性营养不良性大疱性表皮松解（recessive dystrophic epidermolysis bullosa），发作性舞蹈手足徐动症，发作性控制障碍（包括发怒、焦虑和失眠的兴奋过度等的行为障碍疾患），肌强直症及三环类抗抑郁药过量时心脏传导障碍等。本品也适用于洋地黄中毒所致的室性及室上性心律失常，对其他各种原因引起的心律失常疗效较差。 【 用法用量 】 抗癫癎 成人常用量：每日250~300mg（2.5-3片），开始时100 mg(1片)，每日二次， 1~3周内增加至250~300 mg（2.5-3片），分三次口服，极量一次300mg（3片），一日500mg（5片）。由于个体差异及饱合药动学特点，用药需个体化。应用达到控制发作和血药浓度达稳态后，可改用长效（控释）制剂，一次顿服。如发作频繁，可按体重12~15 mg/kg，分2~3次服用，每6小时一次，第二天开始给予100mg（或按体重1.5~2mg/kg ），每日3次直到调整至恰当剂量为止。小儿常用量：开始每日5mg/kg，分2~3次服用，按需调整，以每日不超过250 mg为度。维持量为4~8 mg/kg或按体表面积250 mg/m2，分2~3次服用，如有条件可进行血药浓度监测。抗心律失常 成人常用量：100～300 mg（1－3片），一次服或分2~3次服用，或第一日10～15mg/kg，第2～4日7.5～10mg/kg，维持量2～6mg/kg。 小儿常用量：开始按体重5 mg/kg，分2~3 次口服，根据病情调整每日量不超过300mg，维持量4～8 mg/ kg，或按体表面积250mg/m2，分2~3次口服。胶原酶合成抑制剂 成人常用量 开始每日2~3 mg/kg分2次服用，在2~3周内，增加到患者能够耐受的用量，血药浓度至少达8μg/ml。一般每日100~300 mg。 【 不良反应 】 本品副作用小，常见齿龈增生，儿童发生率高，应加强口腔卫生和按摩齿龈。长期服用后或血药浓度达30μg/ml可能引起恶心，呕吐甚至胃炎，饭后服用可减轻。神经系统不良反应与剂量相关，常见眩晕、头痛，严重时可引起眼球震颤、共济失调、语言不清和意识模糊，调整剂量或停药可消失； 较少见的神经系统不良反应有头晕、失眠、一过性神经质、颤搐、舞蹈症、肌张力不全、震颤、扑翼样震颤等。可影响造血系统，致粒细胞和血小板减少，罕见再障；常见巨幼红细胞性贫血，可用叶酸加维生素B12防治。可引起过敏反应，常见皮疹伴高烧，罕见严重皮肤反应，如剥脱性皮炎，多形糜烂性红斑，系统性红斑狼疮和致死性肝坏死、淋巴系统何杰金病等。一旦出现症状立即停药并采取相应措施。小儿长期服用可加速维生素D代谢造成软骨病或骨质异常；孕妇服用偶致畸胎；可抑制抗利尿激素和胰岛素分泌使血糖升高，有致癌的报道。 【禁忌】 禁用：对乙内酰脲类药有过敏史或阿斯综合征、Ⅱ~Ⅲ度房室阻滞，窦房结阻滞、窦性心动过缓等心功能损害者。 【 注意事项 】 1.对乙内酰脲类中一种药过敏者，对本品也过敏。2.有酶诱导作用，可对某些诊断产生干扰，如地塞米松试验，甲状腺功能试验，使血清碱性磷酸酶、谷丙转氨酶、血糖浓度升高；3.用药期间需检查血象，肝功能、血钙、口腔、脑电图、甲状腺功能并经常随访血药浓度，防止毒性反应；其妊娠期每月测定一次、产后每周测定一次血药浓度以确定是否需要调整剂量。4.下列情况应慎用：嗜酒，使本品的血药浓度降低；贫血，增加严重感染的危险性；心血管病（尤其老人）；糖尿病，可能升高血糖；肝肾功能损害，改变本药的代谢和排泄；甲状腺功能异常者。 【 孕妇及哺乳期妇女用药 】 本品能通过胎盘，可能致畸，但有认为癫癎发作控制不佳致畸的危险性大于用药的危险性，应权衡利弊。凡用本品能控制发作的患者，孕期应继续服用，并保持有效血浓，分娩后再重新调整。产前一个月应补充维生素K，产后立即给新生儿注射维生素K减少出血危险。本品可分泌入乳汁，一般主张服用苯妥英的母亲避免母乳喂养。 【 儿童用药 】 小儿由于分布容积与消除半衰期随年龄而变化，因此应经常作血药浓度测定。 新生儿或婴儿期对本品的药动学较特殊，临床对中毒症状评定有困难，一般不首先采用。学龄前儿童肝脏代谢强，需多次监测血药浓度以决定用药次数和用量。 【 老年用药 】 老年人慢性低蛋白血症的发生率高，治疗上合并用药又较多，药物彼此相互作用复杂，应用本品时须慎重，用量应偏低，并经常监测血药浓度。 【药物相互作用】 1.长期应用对乙酰氨基酚患者应用本品可增加肝脏中毒的危险，并且疗效降低。 2. 为肝酶诱导剂，与皮质激素、洋地黄类（包括地高辛）、口服避孕药、环孢素、雌激素、左旋多巴、奎尼丁、土霉素或三环抗抑郁药合用时，可降低这些药物的效应。 3.长期饮酒可降低本品的浓度和疗效，但服药同时大量饮酒可增加血药浓度；与氯霉素、异烟肼、保泰松、磺胺类合用可能降低本品代谢使血药浓度增加，增加本品的毒性；与抗凝剂合用，开始增加抗凝效应，持续应用则降低。 4.与含镁、铝或碳酸钙等合用时可能降低本品的生物利用度，两者应相隔2~3小时服用。 5.与降糖药或胰岛素合用时，因本品可使血糖升高，需调整后两者用量。6.原则上用多巴胺的患者，不宜用本品。 7. 本品与利多卡因或心得安合用时可能加强心脏的抑制作用。 8.虽然本品消耗体内叶酸，但增加叶酸反可降低本品浓度和作用。 9. 苯巴比妥或扑米酮对本品的影响，变化很大，应经常监测血药浓度；与丙戊酸类合用有蛋白结合竞争作用，应经常监测血药浓度，调整本品用量。 10. 与卡马西平合用，后者血浓降低。如合并用大量抗精神病药或三环类抗抑郁药可能癫痫发作，需调整本品用量。 【贮藏】 遮光，密封保存。 【有效期】 2年

2. 苯妥英钠的药理药动

本品为抗癫癎药、抗心律失常药。治疗剂量不引起镇静催眠作用。 苯妥英钠片
1、动物实验证明，本品对超强电休克、惊厥的强直相有选择性对抗作用，而对阵挛相无效或反而加剧，故其对癫痫大发作有良效，而对失神性发作无效。其抗癫痫作用机制尚未阐明，一般认为，增加细胞钠离子外流，减少钠离子内流，而使神经细胞膜稳定，提高兴奋阈，减少病灶高频放电的扩散。
2、另外本品缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用，提高房颤与室颤阈值。
3、其稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用。
4、本品可抑制皮肤成纤维细胞合成（或）分泌胶原酶。还可加速维生素D代谢，可引起淋巴结肿大，有抗叶酸作用，对造血系统有抑制作用，可引起过敏反应，有酶诱导作用，静脉用药可扩张周围血管。 口服吸收速度慢且个体差异大。tmax为4～8h。PB为90%。t1/2约为20～30h。主要在肝脏代谢，经肾脏排泄。有效血浓为10(g/ml～20(g/ml，中毒血浓30(g/ml。详细见下：
片剂：口服吸收较慢，85-90%由小肠吸收，吸收率个体差异大，受食物影响。新生儿吸收甚差。口服生物利用度约为79%，分布于细胞内外液，细胞内可能多于细胞外，表观分布容积为0.6L/kg。血浆蛋白结合率为88~92%，主要与白蛋白结合,在脑组织内蛋白结合可能还高。口服后4~12小时血药浓度达峰值。主要在肝脏代谢，代谢物无药理活性，其中主要为羟基苯妥英（约占50~70%），此代谢存在遗传多态性和人种差异。存在肠肝循环，主要经肾排泄，碱性尿排泄较快。T1/2为7~42小时,长期服用苯妥英钠的患者，T1/2可为15~95小时，甚至更长。
应用一定剂量药物后肝代谢（羟化）能力达饱和，此时即使增加很小剂量，血药浓度非线性急剧增加，有中毒危险，要监测血药浓度。有效血药浓度为10-20mg/L，每日口服300 mg，7~10日可达稳态浓度。血药浓度超过20mg/L时易产生毒性反应，出现眼球震颤；超过30mg/L时，出现共济失调；超过40mg/L时往往出现严重毒性作用。能通过胎盘，能分泌入乳汁。

3. 哪些情况需要TDM（治疗药物监测）

从药学角度简单的说明其一般原则：
（1）药物有效血药浓度范围（治疗窗）较窄，血药回浓度梢高则出答现毒副作用，梢低则无效，如地高辛，奎尼丁等．
（2）药物剂量小，毒性大，如地高辛，利多卡因等．
（3）药物体内过程个体差异大，不易估计给药后的血药浓度，并且难以通过剂量来控制，如苯妥英钠等．
（4）患某些疾病时，如胃肠道疾病影响药物的吸收，肝脏疾病影响药物的代谢，肾脏疾病影响药物的排泄，有必要监测血药浓度．
（5）病人接受多种药物治疗而有中毒的危险时，要监测血药浓度．
（6）一些药物的毒副作用表现和某些疾病本身的症状相似，如地高辛有时会引起与疾病相似的房颤毒性反应，通过监测血药浓度，可区别症状是血药浓度过高引起的，还是症状尚未得到控制，并由此确定剂量增减；
（7）某些需长期使用的药物，氯氮平，环孢菌素A；
（8）某些药物采用特殊治疗方案时，如大剂量MTX化疗时．

4. 治疗药物监测的临床应用

在临床上，并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM。在下列情况下，通常需要进行TDM:
(1)药物的有效血浓度范围狭窄。此类药物多为治疗指数小的药物，如强心苷类，它们的有效剂量与中毒剂量接近，需要根据药代动力学原理和患者的具体情况仔细设计和调整给药方案，密切观察临床反应。
(2)同一剂量可能出现较大的血药浓度差异的药物，如三环类抗忧郁症药。
(3)具有非线性药代动力学特性的药物，如苯妥英钠，茶碱，水杨酸等。
(4)肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经过肝代谢消除（利多卡因，茶碱等）或肾排泄（氨基糖苷类抗生素等）的药物时，以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时。
(5)长期用要的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导肝药酶的活性而引起药效降低升高，以及原因不明的药效变化。
(6)怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能明确辨别。如普鲁卡因胺治疗心律失常时，过量也会引起心律失常，苯妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别。
(7)合并用药产生相互作用而影响疗效时。
(8)药代动力学的个体差异很大，特别是由于遗传造成药物代谢速率明显差异的情况，如普鲁卡因胺的乙酰化代谢。
(9)常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒，以及为医疗事故提供法律依据。
(10)当病人的血浆蛋白含量低时，需要测定血中游离药物的浓度，如苯妥英钠。

5. 苯妥英钠的功用

苯妥英钠
药物别名： 大仑丁，二苯乙内酰脲，Diphenylhydantoin，DILANTIN
英文名称： Phenytoin Sodium
说 明： 片剂：每片50mg；100mg。注射用苯妥英钠：每支100mg；250mg。

功用作用： （1）抗癫痫作用 本药对大脑皮层运动区有高度选择性的抑制作用，防止了异常放电的传播，而抗癫痫。对大发作、局限性发作疗效好、对精神运动性发作次之，对小发作无效。机制尚未完全阐明，有人认为由于本品能稳定细胞膜，从而减少高频放电的扩散。</P><P> 近年来证明，本品能增加脑中抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的含量，与其抗癫痫作用亦有关。本品无催眠作用，亦对正常活动无影响。主要用于防治癫痫大发作和精神运动性发作。因本品在脑组织中达有效浓度较慢，故出现疗效缓慢，需连服数日后才始出现疗效。而苯巴比妥的作用则出现较快（口服后1～2小时即显效）。所以，控制症状仍以苯巴比妥为主，而维持或预防发作则以本品为佳。静注可控制癫痫持续状态，但不良反应较大，疗效不如苯巴比妥。</P><P> （2）治疗三叉神经痛和坐骨神经痛 有一定疗效，可减少发作次数或减轻疼痛或使疼痛消失。此作用亦与其稳定细胞膜有关。</P><P> （3）抗心律失常 为一个较好的抗心律失常药，对心房与心室的异位节律点有抑制作用，亦可加速房室的传导，降低心肌自律性，故可用于治疗室上性或室性早搏，室性心动过速，尤适用于强心甙中毒时的室性心动过速，室上性心动过速亦可用。</P><P> （4）降压作用对轻症高血压患者的血压可降低，其疗效与利尿剂、普萘洛尔、甲基多巴、利血平等的相似。口服可吸收，但慢而不全。一次剂量平均4～6小时达血浆峰浓度（早者3小时，晚者12小时）。一般口服数日方能达稳态血浓度。肌注有刺激性，且吸收不规则。在血液中约90％与血浆蛋白结合。抗癫痫作用的有效血浓度为10～20μg／ml。可分布全身，易透过血脑屏障。主要经肝脏代谢，经肾排泄。t1/2为25小时。

用法用量： （1）抗癫痫 常用量，1次50～100mg，1日100～300mg；极量：1次300mg，1日500mg。宜从小剂量开始，酌情增量，但须注意避免过量。体重在30kg以下的小儿按每日5～10mg／kg给药，分2～3次服用。用于癫痫持续状态时，每次肌注100～250mg。如患者未用过苯妥英钠者，可用150～250mg，加5％葡萄糖注射液20～40ml，在6～10分钟缓慢静注。必要时经30分钟再注射100～150mg。</P><P> （2）治疗三叉神经痛 每次100～200mg，每日2～3次。</P><P> （3）治疗心律失常 每次服100～200mg，每日2～3次。或将125～250mg加灭菌注射用水适量便溶解，于5～15分钟内缓慢静注（每分钟不超过50mg）。必要时每隔5～10分钟重复静注100mg，但一日总量不超过500mg。静滴时可用相同剂量溶于5％葡萄糖注射液100ml中滴注。肌注：1日200～400mg。</P><P> （4）治疗高血压每次服100mg，1日3次。

注意事项： （1）本品副作用小，长期服药后常见眩晕、头痛、恶心、呕吐、厌食、皮疹等反应。有时有牙龈增生（儿童多见，并用钙盐可减轻），偶见共济失调、白细胞减少、神经性震颤，严重时有视力障碍及精神错乱、紫癜等。

（2）久服不可骤停，否则可使发作加剧，或引起癫痫持续状态。

（3）静注时不宜过快，过快易致房室传导阻滞、血管性虚脱、心动过缓和呼吸抑制。

（4）本品可加速维生素D代谢，小儿长期服用易引起软骨病，可服用维生素D预防。也可引起淋巴结肿大，甚至恶性变，此时应停药。

（5）常见巨细胞性贫血，可能是由于本药有抗叶酸作用所致，发生时可加用叶酸和维生素B12。偶见白细胞减少，再生障碍性贫血罕见。长期使用应定期检查血象。

（6）孕妇和哺乳期妇女慎用。

（7）肝脏疾患或先天性肝微粒体酶缺乏时，血中苯妥英钠浓度升高，与肝微粒体酶诱导剂苯巴比妥、酰胺咪嗪、叶酸合用，或口服吸收不良时，血药浓度降低所以应注意调整剂量。

6. 苯妥英钠中毒的表现有什么

1.病史有应用苯妥英钠史。

2.临床表现

(1)急性中毒轻者表现为眼球震颤、眩晕、步态不版稳、共济失调及精权神异常等。严重病人可出现体温过高、瞳孔扩大、窦性心动过缓、高度房室传导阻滞、角弓反张及血压下降、昏迷和呼吸抑制。

(2)慢性中毒可引起脑萎缩，表现为眼震、手指震颤、共济失调，言语含糊。常伴齿龈增生。部分病人可有发热、黄疸、心肌损害、过敏性皮疹、剥脱性皮炎、慢性淋巴瘤及多毛、紫瘢、贫血、白细胞减少、嗜酸粒细胞增多。偶见周围神经炎、蛋白尿、卟啉尿等。

(3)胃肠道反应为最常见的不良反应，如恶心、呕吐、腹痛，其他有头痛、头晕、乏力、嗜睡、皮肤干燥或皮疹。

3.血药浓度测定治疗浓度10～20mg/L，严重中毒>40mg/L，>95mg/L可致死。因受血浆蛋白含量，同服药物等多种因素影响，血药浓度与临床症状相关不显著。

7. 药学中TDM是什么哪些药物需要进行TDM

治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，简称TDM）是一门新兴的临床药学分支学科，在临床治疗中TDM 通过高灵敏性的现代分析技术对生物样本中药物及相关活性代谢物的浓度进行定量分析，结合临床指标确定药物有效治疗浓度范围，以确保药物剂量适当，避免药物毒副反应。

TDM 药物种类包括免疫抑制剂（如环孢素、他克莫司），抗肿瘤药（如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶），精神药物（如苯妥因钠、丙戊酸），抗生素（如万古霉素），抗真菌药（如伏立康唑），心血管系统药物（如地高辛），平喘药（如氨茶碱），抗病毒药（如依非韦伦），中药（如乌头）等。

(7)治疗药物监测并举例苯妥英钠扩展阅读

检测方法：高效液相色谱法（HPLC），这是目前TDM中应用最广泛的分析方法。该法具有选择性、精密度和准确度较高的优点，但需要在分离前进行生物样品前处理，操作费时。液相质谱－色谱联用技术（LC－MS或LCMS/MS），高效液相色谱为分离系统，质谱为检测系统。

超高效液相色谱（UPLC）该法采用小于2μm颗粒度的色谱柱填料，能够耐受高压，与HPLC相比，具有分析速度更快、信噪比、峰宽和分离度更好、柱效更高、峰信息更丰富、进样体积小、溶剂消耗少的优势。但同时UPLC也有预处理要求更高，操作更复杂的缺点。

8. 苯妥英钠是什么

苯妥抄英钠又称大仑丁，是人工合成的抗癫口药，可有效控制各类癫口发作，亦用于治疗洋地黄中毒或急性心肌梗死所致的心律失常。急性中毒常因过量口服或快速静注引起。

【毒理】

口服过量主要引起中枢神经系统功能损害，因药物在小脑、脑干浓度较高，最早出现眼球震颤、共济失调等小脑功能受损症状。长期过量应用可发生染色体异常和畸胎形成，影响核酸代谢及蛋白质形成。快速静注(>50mg/min)本药时，主要表现为心肌抑制、血压下降、心动过缓、呼吸减慢甚至停止及中枢性呼吸循环衰竭等毒性反应。

9. 名词解释临床最佳给药方案

临床给药方案设计
一 、 给药方案（ regiman)的定义：
为达到合理用药而为治疗提供药物剂量和给药间隔的一种计划表。
临床最佳给药方案
二 、基本要求：保证血药浓度在治疗窗（MEC~MTC）之内。

三 、设计给药方案应考虑的因素
1 药物的药效学性质；
2 药物的药动学性质；
3 患者的生理及病理因素；
4 其它：如合并用药，病人依从性，某些外源性物质（如烟，酒）等。

四 、给药方案制定的一般步骤
1 确定期望的血药浓度
（1）查阅文献： MEC ，MTC
（2）临床观察最佳疗效值：Ceff
2 确定必要的参数
（1）文献参数
（2）个体参数
3 确定模型；尽可能简化
4 计算
（1）给药间隔
（2）给药剂量
第二节 治疗药物监测与个体化给药

一、血药浓度与药理作用
（一）大多数药物的血药浓度可以作为反映药效的—个客观指标。
如地高辛其有效血药浓度0.8~1．7ng/ml，超过1．7ng／ml时则可出现心率失常的毒性反应，安全范围比较窄。

例如：保泰松在兔与人的抗炎作用中，有效剂量各为300mg/kg及5～10mg/kg,相差达几十倍，但有效血药浓度都在100～150ug/ml之间。

又如：苯妥英钠在大部分患者抗惊厥和抗心率失常的有效血药浓度在10～20ug/ml之间，随着血药浓度的升高，毒性反应增大；在血药浓度达20～30 ug/ml时出现眼球震颤；达30～40ug/ml时出现运动失调；超过40ug/ml即可出现精神异常。

水杨酸在不同的的血药浓度下，可表现出不同的药理作用。当血药浓度为
50 ～100ug/ml 镇痛作用
＞250ug/ml 抗风湿作用
350～400ug/ml 抗炎作用

（二） 影响血药浓度的因素
1 生理因素(Physiological Factors)
（1）年龄(age)
（2）性别(male or female)
（3）种族(民族)；
（4）肥胖(fat)；
（5）遗传(heritage)：机体的血浆蛋白水平及药物代谢酶的差异等。

2 病理因素(Pathological Factors)
肝功能损害(hepatic injury)
肾功能损害(renal injury)
心脏疾患(heart disease)
胃肠疾患(gastric disease)

3 药物因素(Drug Factors)
制剂因素(preparation factor)
药物相互作用(drug interaction)
影响的结果(The Result）
不同病人接受相同的常规剂量后，有的病人达不到疗效，也有的病人已出现了毒性反应（即产生了个体差异）。
长期以来医生们一直希望能实现给药方案个体化，这一愿望可以通过TDM帮助实现。TDM越来越多的改变着按常规剂量给药的传统做法。

二、治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring，TDM)的基本理论
（一）TDM的定义 ：TDM是以药动学和药效学基础理论为指导，借助先进的分析技术与电子计算机手段，通过测定患者的血液或其它体液中的药物浓度，探讨临床用药过程中人体对药物的体内过程的影响。
（二）TDM的核心：给药方案个体化。
（三）TDM的目的：提高疗效及避免发生毒副反应，达到最佳治疗效果。

（四） TDM的两个重要组成部分：
1 临床药理学：理论基础
2 血药浓度分析技术：建立准确，精密，灵敏的血药浓度或其他体液浓度的测定方法， 这是治疗药物监测的前提。

常用的方法有
(1) 高效液相色谱法（ HPLC法）：
优点：
可测定大部分药品， 且干扰小，还可测定代谢物。
在新药研究中又不需要免疫试剂盒，价格相对便宜。
缺点：

(2) 荧光偏振免疫法(FPLA）：有专用设备即TDX快速血药浓度测定仪。
TDx的优缺点：
快速方便
微量准确
费用昂贵，使用受限
(3) 酶免疫(EMIA)法等。
其中以高效液相色增法与荧光偏振免疫法为常用。
总结 进行TDM的必要条件
1 血药浓度与药效关系密切的药物；（平行关系）
2 有效治疗浓度范围已经确定的药物。
3 TDM实验室的建立；
4 专业人员；
三、 需进行TDM的药物
1 治疗指数低、毒性反应强的药物；
2 具有非线性动力学特性的药物；
3 药物的毒性反应与疾病的症状难以区分的药物；
4 用于防治—些慢性疾病发作的药物。
5 个体差异大，具有遗传种族差异的药物。
6 有效血药浓度随治疗目的不同的药物。

4 确定合并用药的原则；
5 医疗事故的鉴定依据。

四 、 哪些情况下需要进行TDM
1．治疗如果失败会带来严重后果时；
2．病人的肝肾功能损伤时；
3．在个别情况下确定病人是否按医嘱服药；
4．提供治疗上的医学法律依据。
5. 合并用药。

五、 TDM在给药方案个体化中的应用
Page 291 1~9

六、 TDM的意义
1 指导临床安全有效用药
下表列出6例患者庆大霉素血药浓度监测结果，测定方法是用TDX仪，6份血样同次操作。
Cmax是在给药后1小时测定，而Cmin是下次给药前测定，结果如下：
表 六例患者庆大霉素血药浓度监测结果

庆大霉素有效血药浓度为11~8mg/L，要求Cmax<12mg/L，Cmin〈2mg/L。
第1例系停药后1天测得，故未能检出，第六例Cmax为6.5mg/L，但Cmin却高达4.8mg/L,这将会带来严重毒副反应，其原因是两次给药间隔时间太短，故立即进行调整，避免了严重不良后果。

2 临床诊断的辅助手段
在治疗过程中，有时病人症状增多，是病情加重还是药物中毒需诊断清楚，否则带来严重的效果。
病例：某癫痫病人．连续服用苯妥英钠，发作仍不能控制，出现共济失调、醉汉状步态、双手有意向性震颤、视力模糊、语言不清、牙龈增生明显等诸多症状，此时是继续服用苯妥英钠还是苯妥英钠中毒，需迅速作出决择。

经采血用TDx荧光偏振免疫分析监测．患者苯妥英钠血药浓度>40mg/L．正常治疗范围应为10～20mg/L，故患者确系苯妥英钠中毒。
于是停服苯妥英钠，后症状缓解，3d后测定血药浓度6.4mg/L，未再发生癫痫。这说明在用药过程中进行监测是非常必要的。

3 药物急性过量中毒的诊断
TDM能及时准确对中毒物进行定性与定量监测，有针对性地采取救治措施，提高救治的成功率。

病例报道：某医院有一患者吞服大量安眠药．但具体药名不详，患者意识不清，听诊两肺无呼吸音，双瞳放大，立即采取救治措施，入院时即采血用HPLC法以多种安眠药为外标进行定性定量分析，速可眠呈阳性反应，血药浓度高达34mg／L，进行血透析，再次采取血进行HPLC监测，速可眠血浓下降至11.5mg/L．患者自主呼吸恢复，次日神志恢复，经支持疗法，四日后痊愈出院。

临床给药方案设计
一 、 给药方案（dosage regiman)的定义：
为达到合理用药而为治疗提供药物剂量和给药间隔的一种计划表。
临床最佳给药方案
二 、基本要求：保证血药浓度在治疗窗（MEC~MTC）之内。

三 、设计给药方案应考虑的因素
1 药物的药效学性质；
2 药物的药动学性质；
3 患者的生理及病理因素；
4 其它：如合并用药，病人依从性，某些外源性物质（如烟，酒）等。

四 、给药方案制定的一般步骤
1 确定期望的血药浓度
（1）查阅文献： MEC ，MTC
（2）临床观察最佳疗效值：Ceff
2 确定必要的参数
（1）文献参数
（2）个体参数
3 确定模型；尽可能简化
4 计算
（1）给药间隔
（2）给药剂量
第二节 治疗药物监测与个体化给药

一、血药浓度与药理作用
（一）大多数药物的血药浓度可以作为反映药效的—个客观指标。
如地高辛其有效血药浓度0.8~1．7ng/ml，超过1．7ng／ml时则可出现心率失常的毒性反应，安全范围比较窄。

例如：保泰松在兔与人的抗炎作用中，有效剂量各为300mg/kg及5～10mg/kg,相差达几十倍，但有效血药浓度都在100～150ug/ml之间。

又如：苯妥英钠在大部分患者抗惊厥和抗心率失常的有效血药浓度在10～20ug/ml之间，随着血药浓度的升高，毒性反应增大；在血药浓度达20～30 ug/ml时出现眼球震颤；达30～40ug/ml时出现运动失调；超过40ug/ml即可出现精神异常。

水杨酸在不同的的血药浓度下，可表现出不同的药理作用。当血药浓度为
50 ～100ug/ml 镇痛作用
＞250ug/ml 抗风湿作用
350～400ug/ml 抗炎作用

（二） 影响血药浓度的因素
1 生理因素(Physiological Factors)
（1）年龄(age)
（2）性别(male or female)
（3）种族(民族)；
（4）肥胖(fat)；
（5）遗传(heritage)：机体的血浆蛋白水平及药物代谢酶的差异等。

2 病理因素(Pathological Factors)
肝功能损害(hepatic injury)
肾功能损害(renal injury)
心脏疾患(heart disease)
胃肠疾患(gastric disease)

3 药物因素(Drug Factors)
制剂因素(preparation factor)
药物相互作用(drug interaction)
影响的结果(The Result）
不同病人接受相同的常规剂量后，有的病人达不到疗效，也有的病人已出现了毒性反应（即产生了个体差异）。
长期以来医生们一直希望能实现给药方案个体化，这一愿望可以通过TDM帮助实现。TDM越来越多的改变着按常规剂量给药的传统做法。

二、治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring，TDM)的基本理论
（一）TDM的定义 ：TDM是以药动学和药效学基础理论为指导，借助先进的分析技术与电子计算机手段，通过测定患者的血液或其它体液中的药物浓度，探讨临床用药过程中人体对药物的体内过程的影响。
（二）TDM的核心：给药方案个体化。
（三）TDM的目的：提高疗效及避免发生毒副反应，达到最佳治疗效果。

（四） TDM的两个重要组成部分：
1 临床药理学：理论基础
2 血药浓度分析技术：建立准确，精密，灵敏的血药浓度或其他体液浓度的测定方法， 这是治疗药物监测的前提。

常用的方法有
(1) 高效液相色谱法（ HPLC法）：
优点：
可测定大部分药品， 且干扰小，还可测定代谢物。
在新药研究中又不需要免疫试剂盒，价格相对便宜。
缺点：

(2) 荧光偏振免疫法(FPLA）：有专用设备即TDX快速血药浓度测定仪。
TDx的优缺点：
快速方便
微量准确
费用昂贵，使用受限
(3) 酶免疫(EMIA)法等。
其中以高效液相色增法与荧光偏振免疫法为常用。
总结 进行TDM的必要条件
1 血药浓度与药效关系密切的药物；（平行关系）
2 有效治疗浓度范围已经确定的药物。
3 TDM实验室的建立；
4 专业人员；
三、 需进行TDM的药物
1 治疗指数低、毒性反应强的药物；
2 具有非线性动力学特性的药物；
3 药物的毒性反应与疾病的症状难以区分的药物；
4 用于防治—些慢性疾病发作的药物。
5 个体差异大，具有遗传种族差异的药物。
6 有效血药浓度随治疗目的不同的药物。

4 确定合并用药的原则；
5 医疗事故的鉴定依据。

四 、 哪些情况下需要进行TDM
1．治疗如果失败会带来严重后果时；
2．病人的肝肾功能损伤时；
3．在个别情况下确定病人是否按医嘱服药；
4．提供治疗上的医学法律依据。
5. 合并用药。

五、 TDM在给药方案个体化中的应用
Page 291 1~9

六、 TDM的意义
1 指导临床安全有效用药
下表列出6例患者庆大霉素血药浓度监测结果，测定方法是用TDX仪，6份血样同次操作。
Cmax是在给药后1小时测定，而Cmin是下次给药前测定，结果如下：
表 六例患者庆大霉素血药浓度监测结果

庆大霉素有效血药浓度为11~8mg/L，要求Cmax<12mg/L，Cmin〈2mg/L。
第1例系停药后1天测得，故未能检出，第六例Cmax为6.5mg/L，但Cmin却高达4.8mg/L,这将会带来严重毒副反应，其原因是两次给药间隔时间太短，故立即进行调整，避免了严重不良后果。

2 临床诊断的辅助手段
在治疗过程中，有时病人症状增多，是病情加重还是药物中毒需诊断清楚，否则带来严重的效果。
病例：某癫痫病人．连续服用苯妥英钠，发作仍不能控制，出现共济失调、醉汉状步态、双手有意向性震颤、视力模糊、语言不清、牙龈增生明显等诸多症状，此时是继续服用苯妥英钠还是苯妥英钠中毒，需迅速作出决择。

经采血用TDx荧光偏振免疫分析监测．患者苯妥英钠血药浓度>40mg/L．正常治疗范围应为10～20mg/L，故患者确系苯妥英钠中毒。
于是停服苯妥英钠，后症状缓解，3d后测定血药浓度6.4mg/L，未再发生癫痫。这说明在用药过程中进行监测是非常必要的。

3 药物急性过量中毒的诊断
TDM能及时准确对中毒物进行定性与定量监测，有针对性地采取救治措施，提高救治的成功率。

病例报道：某医院有一患者吞服大量安眠药．但具体药名不详，患者意识不清，听诊两肺无呼吸音，双瞳放大，立即采取救治措施，入院时即采血用HPLC法以多种安眠药为外标进行定性定量分析，速可眠呈阳性反应，血药浓度高达34mg／L，进行血透析，再次采取血进行HPLC监测，速可眠血浓下降至11.5mg/L．患者自主呼吸恢复，次日神志恢复，经支持疗法，四日后痊愈出院。

10. 苯妥英钠的用药须知

神经系统：可见眩晕、头痛、震颤、构音障碍、复视、共济失调等。造血系统：可引起叶酸缺乏等，少数有巨幼红细胞贫血再生障碍性贫血、白细胞减少和粒细胞缺乏等。胃肠道反应：恶心、呕吐、胃痛、食欲不振、便秘等。骨骼系统：微生素D缺乏症、佝偻病、骨软化等。过敏性反应：皮疹、红斑狼疮、紫癜等。另有齿龈增生、毛发增生、肝损害、致畸反应等。详细见下：
本品副作用小，常见齿龈增生，儿童发生率高，应加强口腔卫生和按摩齿龈。长期服用后或血药浓度达30μg/ml可能引起恶心，呕吐甚至胃炎，饭后服用可减轻。神经系统不良反应与剂量相关，常见眩晕、头痛，严重时可引起眼球震颤、共济失调、语言不清和意识模糊，调整剂量或停药可消失； 较少见的神经系统不良反应有头晕、失眠、一过性神经质、颤搐、舞蹈症、肌张力不全、震颤、扑翼样震颤等。可影响造血系统，致粒细胞和血小板减少，罕见再障；常见巨幼红细胞性贫血，可用叶酸加维生素B12防治。可引起过敏反应，常见皮疹伴高烧，罕见严重皮肤反应，如剥脱性皮炎，多形糜烂性红斑，系统性红斑狼疮和致死性肝坏死、淋巴系统何杰金病等。一旦出现症状立即停药并采取相应措施。小儿长期服用可加速维生素D代谢造成软骨病或骨质异常；孕妇服用偶致畸胎；可抑制抗利尿激素和胰岛素分泌使血糖升高，有致癌的报道。 氯霉素、双香豆素、异烟肼、硫噻嗪、保泰松、磺胺噻嗪、苯丁酰脲、西咪替丁等可升高本品血药浓度。地西泮、氯硝西泮、卡马西平、苯巴比妥、乙醇等可降低本品血药浓度。本品能诱导药物代谢，使华法令、双香豆素等抗凝药，可的松、地塞米松等皮质激素、性激素、安替比林、洋地黄、强力霉素、奎尼丁、氟哌啶醇、去甲阿米替林等药物消除加快。酰胺咪嗪与本品合用可相互加速代谢。含钙、镁、铝的抗酸药能与本品形成难溶复合物，减少本品的吸收。详细见下：
1、长期应用对乙酰氨基酚患者应用本品可增加肝脏中毒的危险，并且疗效降低。
2、为肝酶诱导剂，与皮质激素、洋地黄类（包括地高辛）、口服避孕药、环孢素、雌激素、左旋多巴、奎尼丁、土霉素或三环抗抑郁药合用时，可降低这些药物的效应。
3、长期饮酒可降低本品的浓度和疗效，但服药同时大量饮酒可增加血药浓度；与氯霉素、异烟肼、保泰松、磺胺类合用可能降低本品代谢使血药浓度增加，增加本品的毒性；与抗凝剂合用，开始增加抗凝效应，持续应用则降低。
4、与含镁、铝或碳酸钙等合用时可能降低本品的生物利用度，两者应相隔2~3小时服用。
5、与降糖药或胰岛素合用时，因本品可使血糖升高，需调整后两者用量。
6、原则上用多巴胺的患者，不宜用本品。
7、本品与利多卡因或心得安合用时可能加强心脏的抑制作用。
8、虽然本品消耗体内叶酸，但增加叶酸反可降低本品浓度和作用。9、苯巴比妥或扑米酮对本品的影响，变化很大，应经常监测血药浓度；与丙戊酸类合用有蛋白结合竞争作用，应经常监测血药浓度，调整本品用量。
10、与卡马西平合用，后者血浓降低。如合并用大量抗精神病药或三环类抗抑郁药可能癫痫发作，需调整本品用量。 1、对乙内酰脲类中一种药过敏者，对本品也过敏。
2、有酶诱导作用，可对某些诊断产生干扰，如地塞米松试验，甲状腺功能试验，使血清碱性磷酸酶、谷丙转氨酶、血糖浓度升高。
3、用药期间需检查血象，肝功能、血钙、口腔、脑电图、甲状腺功能并经常随访血药浓度，防止毒性反应；其妊娠期每月测定一次、产后每周测定一次血药浓度以确定是否需要调整剂量。
4、下列情况应慎用：嗜酒，使本品的血药浓度降低；贫血，增加严重感染的危险性；心血管病（尤其老人）；糖尿病，可能升高血糖；肝肾功能损害，改变本药的代谢和排泄；甲状腺功能异常者。 老年人慢性低蛋白血症的发生率高，治疗上合并用药又较多，药物彼此相互作用复杂，应用本品时须慎重，用量应偏低，并经常监测血药浓度。