治療葯物監測並舉例苯妥英鈉

1. 苯妥英鈉片主要是治什麼病的

本品含苯妥英鈉(C15H11N2NaO2)應為標示量的93.0％～.0％。 化學名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽，化學結構式為：分子式：C15H11N2NaO2分子量：274.25 【性狀】 本品為白色片或薄膜衣片。 【鑒別】 取本品的細粉適量（約相當於苯妥英鈉1g），加水20ml，浸漬使苯妥英 鈉溶解，濾過；濾液照苯妥英鈉項下的鑒別(1)、(2)項試驗，顯相同的結果；另取部分濾 液，蒸干，殘渣照苯妥英鈉項下的鑒別(3) 項試驗，顯相同的反應。 【檢查】 溶出度 取本品，照溶出度測定法（附錄Ⅹ C第二法），以水 500ml為 溶劑，轉速為每分鍾100 轉，依法操作，經45分鍾時，取溶液濾過，取續濾液作為供試 品溶液；另取苯妥英鈉對照品適量，用水溶解並定量稀釋成每1ml 中含0.2mg 的溶液， 濾過，取續濾液作為對照溶液；取上述兩種溶液，照分光光度法（附錄Ⅳ A），在258 nm的波長處分別測定吸收度，計算出每片的溶出量，限度為標示量的75％，應符合規定。 其他 應符合片劑項下有關的各項規定（附錄Ⅰ A）。 【含量測定】 取本品10片(100mg規格) 或20片(50mg規格)，精密稱定，研細，精 密稱取適量（相當於苯妥英鈉0.3g），置分液漏斗中，加水25ml，振搖使苯妥英鈉溶解， 加乙醚50ml振搖，加溴酚藍指示液10滴，用鹽酸滴定液(0.1mol/L)滴定，隨滴隨用強力 振搖，至水層顯藍灰色，分取水層，置具塞錐形瓶中，乙醚層用水5ml 洗滌，洗液並入 錐形瓶中，加乙醚20ml，繼續用鹽酸滴定液(0.1mol/L)滴定，隨滴隨用強力振搖，至水 層顯淡綠色。每1ml鹽酸滴定液(0.1mol/L)相當於27.43mg的C15H11N2NaO2。 【類別】 同苯妥英鈉。 【規格】 (1) 50mg (2) 100mg 【貯藏】 遮光，密封保存。 【成份】 苯妥英鈉 【適應症】 適用於治療全身強直-陣孿性發作、復雜部分性發作（精神運動性發作、顳葉癲癎）、單純部分性發作（局限性發作）和癲癎持續狀態。也可用於治療三叉神經痛，隱性營養不良性大皰性表皮鬆解（recessive dystrophic epidermolysis bullosa），發作性舞蹈手足徐動症，發作性控制障礙（包括發怒、焦慮和失眠的興奮過度等的行為障礙疾患），肌強直症及三環類抗抑鬱葯過量時心臟傳導障礙等。本品也適用於洋地黃中毒所致的室性及室上性心律失常，對其他各種原因引起的心律失常療效較差。 【 用法用量 】 抗癲癎 成人常用量：每日250~300mg（2.5-3片），開始時100 mg(1片)，每日二次， 1~3周內增加至250~300 mg（2.5-3片），分三次口服，極量一次300mg（3片），一日500mg（5片）。由於個體差異及飽合葯動學特點，用葯需個體化。應用達到控制發作和血葯濃度達穩態後，可改用長效（控釋）制劑，一次頓服。如發作頻繁，可按體重12~15 mg/kg，分2~3次服用，每6小時一次，第二天開始給予100mg（或按體重1.5~2mg/kg ），每日3次直到調整至恰當劑量為止。小兒常用量：開始每日5mg/kg，分2~3次服用，按需調整，以每日不超過250 mg為度。維持量為4~8 mg/kg或按體表面積250 mg/m2，分2~3次服用，如有條件可進行血葯濃度監測。抗心律失常 成人常用量：100～300 mg（1－3片），一次服或分2~3次服用，或第一日10～15mg/kg，第2～4日7.5～10mg/kg，維持量2～6mg/kg。 小兒常用量：開始按體重5 mg/kg，分2~3 次口服，根據病情調整每日量不超過300mg，維持量4～8 mg/ kg，或按體表面積250mg/m2，分2~3次口服。膠原酶合成抑制劑 成人常用量 開始每日2~3 mg/kg分2次服用，在2~3周內，增加到患者能夠耐受的用量，血葯濃度至少達8μg/ml。一般每日100~300 mg。 【 不良反應 】 本品副作用小，常見齒齦增生，兒童發生率高，應加強口腔衛生和按摩齒齦。長期服用後或血葯濃度達30μg/ml可能引起惡心，嘔吐甚至胃炎，飯後服用可減輕。神經系統不良反應與劑量相關，常見眩暈、頭痛，嚴重時可引起眼球震顫、共濟失調、語言不清和意識模糊，調整劑量或停葯可消失； 較少見的神經系統不良反應有頭暈、失眠、一過性神經質、顫搐、舞蹈症、肌張力不全、震顫、撲翼樣震顫等。可影響造血系統，致粒細胞和血小板減少，罕見再障；常見巨幼紅細胞性貧血，可用葉酸加維生素B12防治。可引起過敏反應，常見皮疹伴高燒，罕見嚴重皮膚反應，如剝脫性皮炎，多形糜爛性紅斑，系統性紅斑狼瘡和致死性肝壞死、淋巴系統何傑金病等。一旦出現症狀立即停葯並採取相應措施。小兒長期服用可加速維生素D代謝造成軟骨病或骨質異常；孕婦服用偶致畸胎；可抑制抗利尿激素和胰島素分泌使血糖升高，有致癌的報道。 【禁忌】 禁用：對乙內醯脲類葯有過敏史或阿斯綜合征、Ⅱ~Ⅲ度房室阻滯，竇房結阻滯、竇性心動過緩等心功能損害者。 【 注意事項 】 1.對乙內醯脲類中一種葯過敏者，對本品也過敏。2.有酶誘導作用，可對某些診斷產生干擾，如地塞米松試驗，甲狀腺功能試驗，使血清鹼性磷酸酶、谷丙轉氨酶、血糖濃度升高；3.用葯期間需檢查血象，肝功能、血鈣、口腔、腦電圖、甲狀腺功能並經常隨訪血葯濃度，防止毒性反應；其妊娠期每月測定一次、產後每周測定一次血葯濃度以確定是否需要調整劑量。4.下列情況應慎用：嗜酒，使本品的血葯濃度降低；貧血，增加嚴重感染的危險性；心血管病（尤其老人）；糖尿病，可能升高血糖；肝腎功能損害，改變本葯的代謝和排泄；甲狀腺功能異常者。 【 孕婦及哺乳期婦女用葯 】 本品能通過胎盤，可能致畸，但有認為癲癎發作控制不佳致畸的危險性大於用葯的危險性，應權衡利弊。凡用本品能控制發作的患者，孕期應繼續服用，並保持有效血濃，分娩後再重新調整。產前一個月應補充維生素K，產後立即給新生兒注射維生素K減少出血危險。本品可分泌入乳汁，一般主張服用苯妥英的母親避免母乳喂養。 【 兒童用葯 】 小兒由於分布容積與消除半衰期隨年齡而變化，因此應經常作血葯濃度測定。 新生兒或嬰兒期對本品的葯動學較特殊，臨床對中毒症狀評定有困難，一般不首先採用。學齡前兒童肝臟代謝強，需多次監測血葯濃度以決定用葯次數和用量。 【 老年用葯 】 老年人慢性低蛋白血症的發生率高，治療上合並用葯又較多，葯物彼此相互作用復雜，應用本品時須慎重，用量應偏低，並經常監測血葯濃度。 【葯物相互作用】 1.長期應用對乙醯氨基酚患者應用本品可增加肝臟中毒的危險，並且療效降低。 2. 為肝酶誘導劑，與皮質激素、洋地黃類（包括地高辛）、口服避孕葯、環孢素、雌激素、左旋多巴、奎尼丁、土黴素或三環抗抑鬱葯合用時，可降低這些葯物的效應。 3.長期飲酒可降低本品的濃度和療效，但服葯同時大量飲酒可增加血葯濃度；與氯黴素、異煙肼、保泰松、磺胺類合用可能降低本品代謝使血葯濃度增加，增加本品的毒性；與抗凝劑合用，開始增加抗凝效應，持續應用則降低。 4.與含鎂、鋁或碳酸鈣等合用時可能降低本品的生物利用度，兩者應相隔2~3小時服用。 5.與降糖葯或胰島素合用時，因本品可使血糖升高，需調整後兩者用量。6.原則上用多巴胺的患者，不宜用本品。 7. 本品與利多卡因或心得安合用時可能加強心臟的抑製作用。 8.雖然本品消耗體內葉酸，但增加葉酸反可降低本品濃度和作用。 9. 苯巴比妥或撲米酮對本品的影響，變化很大，應經常監測血葯濃度；與丙戊酸類合用有蛋白結合競爭作用，應經常監測血葯濃度，調整本品用量。 10. 與卡馬西平合用，後者血濃降低。如合並用大量抗精神病葯或三環類抗抑鬱葯可能癲癇發作，需調整本品用量。 【貯藏】 遮光，密封保存。 【有效期】 2年

2. 苯妥英鈉的葯理葯動

本品為抗癲癎葯、抗心律失常葯。治療劑量不引起鎮靜催眠作用。 苯妥英鈉片
1、動物實驗證明，本品對超強電休克、驚厥的強直相有選擇性對抗作用，而對陣攣相無效或反而加劇，故其對癲癇大發作有良效，而對失神性發作無效。其抗癲癇作用機制尚未闡明，一般認為，增加細胞鈉離子外流，減少鈉離子內流，而使神經細胞膜穩定，提高興奮閾，減少病灶高頻放電的擴散。
2、另外本品縮短動作電位間期及有效不應期，還可抑制鈣離子內流，降低心肌自律性，抑制交感中樞，對心房、心室的異位節律點有抑製作用，提高房顫與室顫閾值。
3、其穩定細胞膜作用及降低突觸傳遞作用，而具抗神經痛及骨骼肌鬆弛作用。
4、本品可抑制皮膚成纖維細胞合成（或）分泌膠原酶。還可加速維生素D代謝，可引起淋巴結腫大，有抗葉酸作用，對造血系統有抑製作用，可引起過敏反應，有酶誘導作用，靜脈用葯可擴張周圍血管。 口服吸收速度慢且個體差異大。tmax為4～8h。PB為90%。t1/2約為20～30h。主要在肝臟代謝，經腎臟排泄。有效血濃為10(g/ml～20(g/ml，中毒血濃30(g/ml。詳細見下：
片劑：口服吸收較慢，85-90%由小腸吸收，吸收率個體差異大，受食物影響。新生兒吸收甚差。口服生物利用度約為79%，分布於細胞內外液，細胞內可能多於細胞外，表觀分布容積為0.6L/kg。血漿蛋白結合率為88~92%，主要與白蛋白結合,在腦組織內蛋白結合可能還高。口服後4~12小時血葯濃度達峰值。主要在肝臟代謝，代謝物無葯理活性，其中主要為羥基苯妥英（約佔50~70%），此代謝存在遺傳多態性和人種差異。存在腸肝循環，主要經腎排泄，鹼性尿排泄較快。T1/2為7~42小時,長期服用苯妥英鈉的患者，T1/2可為15~95小時，甚至更長。
應用一定劑量葯物後肝代謝（羥化）能力達飽和，此時即使增加很小劑量，血葯濃度非線性急劇增加，有中毒危險，要監測血葯濃度。有效血葯濃度為10-20mg/L，每日口服300 mg，7~10日可達穩態濃度。血葯濃度超過20mg/L時易產生毒性反應，出現眼球震顫；超過30mg/L時，出現共濟失調；超過40mg/L時往往出現嚴重毒性作用。能通過胎盤，能分泌入乳汁。

3. 哪些情況需要TDM（治療葯物監測）

從葯學角度簡單的說明其一般原則：
（1）葯物有效血葯濃度范圍（治療窗）較窄，血葯回濃度梢高則出答現毒副作用，梢低則無效，如地高辛，奎尼丁等．
（2）葯物劑量小，毒性大，如地高辛，利多卡因等．
（3）葯物體內過程個體差異大，不易估計給葯後的血葯濃度，並且難以通過劑量來控制，如苯妥英鈉等．
（4）患某些疾病時，如胃腸道疾病影響葯物的吸收，肝臟疾病影響葯物的代謝，腎臟疾病影響葯物的排泄，有必要監測血葯濃度．
（5）病人接受多種葯物治療而有中毒的危險時，要監測血葯濃度．
（6）一些葯物的毒副作用表現和某些疾病本身的症狀相似，如地高辛有時會引起與疾病相似的房顫毒性反應，通過監測血葯濃度，可區別症狀是血葯濃度過高引起的，還是症狀尚未得到控制，並由此確定劑量增減；
（7）某些需長期使用的葯物，氯氮平，環孢菌素A；
（8）某些葯物採用特殊治療方案時，如大劑量MTX化療時．

4. 治療葯物監測的臨床應用

在臨床上，並不是所有的葯物或在所有的情況下都需要進行TDM。在下列情況下，通常需要進行TDM:
(1)葯物的有效血濃度范圍狹窄。此類葯物多為治療指數小的葯物，如強心苷類，它們的有效劑量與中毒劑量接近，需要根據葯代動力學原理和患者的具體情況仔細設計和調整給葯方案，密切觀察臨床反應。
(2)同一劑量可能出現較大的血葯濃度差異的葯物，如三環類抗憂鬱症葯。
(3)具有非線性葯代動力學特性的葯物，如苯妥英鈉，茶鹼，水楊酸等。
(4)肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經過肝代謝消除（利多卡因，茶鹼等）或腎排泄（氨基糖苷類抗生素等）的葯物時，以及胃腸道功能不良的患者口服某些葯物時。
(5)長期用要的患者，依從性差，不按醫囑用葯；或者某些葯物長期使用後產生耐葯性；或誘導肝葯酶的活性而引起葯效降低升高，以及原因不明的葯效變化。
(6)懷疑患者葯物中毒，尤其有的葯物的中毒症狀與劑量不足的症狀類似，而臨床又不能明確辨別。如普魯卡因胺治療心律失常時，過量也會引起心律失常，苯妥英鈉中毒引起的抽搐與癲癇發作不易區別。
(7)合並用葯產生相互作用而影響療效時。
(8)葯代動力學的個體差異很大，特別是由於遺傳造成葯物代謝速率明顯差異的情況，如普魯卡因胺的乙醯化代謝。
(9)常規劑量下出現毒性反應，診斷和處理過量中毒，以及為醫療事故提供法律依據。
(10)當病人的血漿蛋白含量低時，需要測定血中游離葯物的濃度，如苯妥英鈉。

5. 苯妥英鈉的功用

苯妥英鈉
葯物別名： 大侖丁，二苯乙內醯脲，Diphenylhydantoin，DILANTIN
英文名稱： Phenytoin Sodium
說 明： 片劑：每片50mg；100mg。注射用苯妥英鈉：每支100mg；250mg。

功用作用： （1）抗癲癇作用 本葯對大腦皮層運動區有高度選擇性的抑製作用，防止了異常放電的傳播，而抗癲癇。對大發作、局限性發作療效好、對精神運動性發作次之，對小發作無效。機制尚未完全闡明，有人認為由於本品能穩定細胞膜，從而減少高頻放電的擴散。</P><P> 近年來證明，本品能增加腦中抑制性遞質γ-氨基丁酸（GABA）的含量，與其抗癲癇作用亦有關。本品無催眠作用，亦對正常活動無影響。主要用於防治癲癇大發作和精神運動性發作。因本品在腦組織中達有效濃度較慢，故出現療效緩慢，需連服數日後才始出現療效。而苯巴比妥的作用則出現較快（口服後1～2小時即顯效）。所以，控制症狀仍以苯巴比妥為主，而維持或預防發作則以本品為佳。靜注可控制癲癇持續狀態，但不良反應較大，療效不如苯巴比妥。</P><P> （2）治療三叉神經痛和坐骨神經痛 有一定療效，可減少發作次數或減輕疼痛或使疼痛消失。此作用亦與其穩定細胞膜有關。</P><P> （3）抗心律失常 為一個較好的抗心律失常葯，對心房與心室的異位節律點有抑製作用，亦可加速房室的傳導，降低心肌自律性，故可用於治療室上性或室性早搏，室性心動過速，尤適用於強心甙中毒時的室性心動過速，室上性心動過速亦可用。</P><P> （4）降壓作用對輕症高血壓患者的血壓可降低，其療效與利尿劑、普萘洛爾、甲基多巴、利血平等的相似。口服可吸收，但慢而不全。一次劑量平均4～6小時達血漿峰濃度（早者3小時，晚者12小時）。一般口服數日方能達穩態血濃度。肌注有刺激性，且吸收不規則。在血液中約90％與血漿蛋白結合。抗癲癇作用的有效血濃度為10～20μg／ml。可分布全身，易透過血腦屏障。主要經肝臟代謝，經腎排泄。t1/2為25小時。

用法用量： （1）抗癲癇 常用量，1次50～100mg，1日100～300mg；極量：1次300mg，1日500mg。宜從小劑量開始，酌情增量，但須注意避免過量。體重在30kg以下的小兒按每日5～10mg／kg給葯，分2～3次服用。用於癲癇持續狀態時，每次肌注100～250mg。如患者未用過苯妥英鈉者，可用150～250mg，加5％葡萄糖注射液20～40ml，在6～10分鍾緩慢靜注。必要時經30分鍾再注射100～150mg。</P><P> （2）治療三叉神經痛 每次100～200mg，每日2～3次。</P><P> （3）治療心律失常 每次服100～200mg，每日2～3次。或將125～250mg加滅菌注射用水適量便溶解，於5～15分鍾內緩慢靜注（每分鍾不超過50mg）。必要時每隔5～10分鍾重復靜注100mg，但一日總量不超過500mg。靜滴時可用相同劑量溶於5％葡萄糖注射液100ml中滴注。肌註：1日200～400mg。</P><P> （4）治療高血壓每次服100mg，1日3次。

注意事項： （1）本品副作用小，長期服葯後常見眩暈、頭痛、惡心、嘔吐、厭食、皮疹等反應。有時有牙齦增生（兒童多見，並用鈣鹽可減輕），偶見共濟失調、白細胞減少、神經性震顫，嚴重時有視力障礙及精神錯亂、紫癜等。

（2）久服不可驟停，否則可使發作加劇，或引起癲癇持續狀態。

（3）靜注時不宜過快，過快易致房室傳導阻滯、血管性虛脫、心動過緩和呼吸抑制。

（4）本品可加速維生素D代謝，小兒長期服用易引起軟骨病，可服用維生素D預防。也可引起淋巴結腫大，甚至惡性變，此時應停葯。

（5）常見巨細胞性貧血，可能是由於本葯有抗葉酸作用所致，發生時可加用葉酸和維生素B12。偶見白細胞減少，再生障礙性貧血罕見。長期使用應定期檢查血象。

（6）孕婦和哺乳期婦女慎用。

（7）肝臟疾患或先天性肝微粒體酶缺乏時，血中苯妥英鈉濃度升高，與肝微粒體酶誘導劑苯巴比妥、醯胺咪嗪、葉酸合用，或口服吸收不良時，血葯濃度降低所以應注意調整劑量。

6. 苯妥英鈉中毒的表現有什麼

1.病史有應用苯妥英鈉史。

2.臨床表現

(1)急性中毒輕者表現為眼球震顫、眩暈、步態不版穩、共濟失調及精權神異常等。嚴重病人可出現體溫過高、瞳孔擴大、竇性心動過緩、高度房室傳導阻滯、角弓反張及血壓下降、昏迷和呼吸抑制。

(2)慢性中毒可引起腦萎縮，表現為眼震、手指震顫、共濟失調，言語含糊。常伴齒齦增生。部分病人可有發熱、黃疸、心肌損害、過敏性皮疹、剝脫性皮炎、慢性淋巴瘤及多毛、紫瘢、貧血、白細胞減少、嗜酸粒細胞增多。偶見周圍神經炎、蛋白尿、卟啉尿等。

(3)胃腸道反應為最常見的不良反應，如惡心、嘔吐、腹痛，其他有頭痛、頭暈、乏力、嗜睡、皮膚乾燥或皮疹。

3.血葯濃度測定治療濃度10～20mg/L，嚴重中毒>40mg/L，>95mg/L可致死。因受血漿蛋白含量，同服葯物等多種因素影響，血葯濃度與臨床症狀相關不顯著。

7. 葯學中TDM是什麼哪些葯物需要進行TDM

治療葯物監測（therapeutic drug monitoring，簡稱TDM）是一門新興的臨床葯學分支學科，在臨床治療中TDM 通過高靈敏性的現代分析技術對生物樣本中葯物及相關活性代謝物的濃度進行定量分析，結合臨床指標確定葯物有效治療濃度范圍，以確保葯物劑量適當，避免葯物毒副反應。

TDM 葯物種類包括免疫抑制劑（如環孢素、他克莫司），抗腫瘤葯（如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶），精神葯物（如苯妥因鈉、丙戊酸），抗生素（如萬古黴素），抗真菌葯（如伏立康唑），心血管系統葯物（如地高辛），平喘葯（如氨茶鹼），抗病毒葯（如依非韋倫），中葯（如烏頭）等。

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檢測方法：高效液相色譜法（HPLC），這是目前TDM中應用最廣泛的分析方法。該法具有選擇性、精密度和准確度較高的優點，但需要在分離前進行生物樣品前處理，操作費時。液相質譜－色譜聯用技術（LC－MS或LCMS/MS），高效液相色譜為分離系統，質譜為檢測系統。

超高效液相色譜（UPLC）該法採用小於2μm顆粒度的色譜柱填料，能夠耐受高壓，與HPLC相比，具有分析速度更快、信噪比、峰寬和分離度更好、柱效更高、峰信息更豐富、進樣體積小、溶劑消耗少的優勢。但同時UPLC也有預處理要求更高，操作更復雜的缺點。

8. 苯妥英鈉是什麼

苯妥抄英鈉又稱大侖丁，是人工合成的抗癲口葯，可有效控制各類癲口發作，亦用於治療洋地黃中毒或急性心肌梗死所致的心律失常。急性中毒常因過量口服或快速靜注引起。

【毒理】

口服過量主要引起中樞神經系統功能損害，因葯物在小腦、腦干濃度較高，最早出現眼球震顫、共濟失調等小腦功能受損症狀。長期過量應用可發生染色體異常和畸胎形成，影響核酸代謝及蛋白質形成。快速靜注(>50mg/min)本葯時，主要表現為心肌抑制、血壓下降、心動過緩、呼吸減慢甚至停止及中樞性呼吸循環衰竭等毒性反應。

9. 名詞解釋臨床最佳給葯方案

臨床給葯方案設計
一 、 給葯方案（ regiman)的定義：
為達到合理用葯而為治療提供葯物劑量和給葯間隔的一種計劃表。
臨床最佳給葯方案
二 、基本要求：保證血葯濃度在治療窗（MEC~MTC）之內。

三 、設計給葯方案應考慮的因素
1 葯物的葯效學性質；
2 葯物的葯動學性質；
3 患者的生理及病理因素；
4 其它：如合並用葯，病人依從性，某些外源性物質（如煙，酒）等。

四 、給葯方案制定的一般步驟
1 確定期望的血葯濃度
（1）查閱文獻： MEC ，MTC
（2）臨床觀察最佳療效值：Ceff
2 確定必要的參數
（1）文獻參數
（2）個體參數
3 確定模型；盡可能簡化
4 計算
（1）給葯間隔
（2）給葯劑量
第二節 治療葯物監測與個體化給葯

一、血葯濃度與葯理作用
（一）大多數葯物的血葯濃度可以作為反映葯效的—個客觀指標。
如地高辛其有效血葯濃度0.8~1．7ng/ml，超過1．7ng／ml時則可出現心率失常的毒性反應，安全范圍比較窄。

例如：保泰松在兔與人的抗炎作用中，有效劑量各為300mg/kg及5～10mg/kg,相差達幾十倍，但有效血葯濃度都在100～150ug/ml之間。

又如：苯妥英鈉在大部分患者抗驚厥和抗心率失常的有效血葯濃度在10～20ug/ml之間，隨著血葯濃度的升高，毒性反應增大；在血葯濃度達20～30 ug/ml時出現眼球震顫；達30～40ug/ml時出現運動失調；超過40ug/ml即可出現精神異常。

水楊酸在不同的的血葯濃度下，可表現出不同的葯理作用。當血葯濃度為
50 ～100ug/ml 鎮痛作用
＞250ug/ml 抗風濕作用
350～400ug/ml 抗炎作用

（二） 影響血葯濃度的因素
1 生理因素(Physiological Factors)
（1）年齡(age)
（2）性別(male or female)
（3）種族(民族)；
（4）肥胖(fat)；
（5）遺傳(heritage)：機體的血漿蛋白水平及葯物代謝酶的差異等。

2 病理因素(Pathological Factors)
肝功能損害(hepatic injury)
腎功能損害(renal injury)
心臟疾患(heart disease)
胃腸疾患(gastric disease)

3 葯物因素(Drug Factors)
制劑因素(preparation factor)
葯物相互作用(drug interaction)
影響的結果(The Result）
不同病人接受相同的常規劑量後，有的病人達不到療效，也有的病人已出現了毒性反應（即產生了個體差異）。
長期以來醫生們一直希望能實現給葯方案個體化，這一願望可以通過TDM幫助實現。TDM越來越多的改變著按常規劑量給葯的傳統做法。

二、治療葯物監測（Therapeutic Drug Monitoring，TDM)的基本理論
（一）TDM的定義 ：TDM是以葯動學和葯效學基礎理論為指導，藉助先進的分析技術與電子計算機手段，通過測定患者的血液或其它體液中的葯物濃度，探討臨床用葯過程中人體對葯物的體內過程的影響。
（二）TDM的核心：給葯方案個體化。
（三）TDM的目的：提高療效及避免發生毒副反應，達到最佳治療效果。

（四） TDM的兩個重要組成部分：
1 臨床葯理學：理論基礎
2 血葯濃度分析技術：建立准確，精密，靈敏的血葯濃度或其他體液濃度的測定方法， 這是治療葯物監測的前提。

常用的方法有
(1) 高效液相色譜法（ HPLC法）：
優點：
可測定大部分葯品， 且干擾小，還可測定代謝物。
在新葯研究中又不需要免疫試劑盒，價格相對便宜。
缺點：

(2) 熒光偏振免疫法(FPLA）：有專用設備即TDX快速血葯濃度測定儀。
TDx的優缺點：
快速方便
微量准確
費用昂貴，使用受限
(3) 酶免疫(EMIA)法等。
其中以高效液相色增法與熒光偏振免疫法為常用。
總結 進行TDM的必要條件
1 血葯濃度與葯效關系密切的葯物；（平行關系）
2 有效治療濃度范圍已經確定的葯物。
3 TDM實驗室的建立；
4 專業人員；
三、 需進行TDM的葯物
1 治療指數低、毒性反應強的葯物；
2 具有非線性動力學特性的葯物；
3 葯物的毒性反應與疾病的症狀難以區分的葯物；
4 用於防治—些慢性疾病發作的葯物。
5 個體差異大，具有遺傳種族差異的葯物。
6 有效血葯濃度隨治療目的不同的葯物。

4 確定合並用葯的原則；
5 醫療事故的鑒定依據。

四 、 哪些情況下需要進行TDM
1．治療如果失敗會帶來嚴重後果時；
2．病人的肝腎功能損傷時；
3．在個別情況下確定病人是否按醫囑服葯；
4．提供治療上的醫學法律依據。
5. 合並用葯。

五、 TDM在給葯方案個體化中的應用
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六、 TDM的意義
1 指導臨床安全有效用葯
下表列出6例患者慶大黴素血葯濃度監測結果，測定方法是用TDX儀，6份血樣同次操作。
Cmax是在給葯後1小時測定，而Cmin是下次給葯前測定，結果如下：
表 六例患者慶大黴素血葯濃度監測結果

慶大黴素有效血葯濃度為11~8mg/L，要求Cmax<12mg/L，Cmin〈2mg/L。
第1例系停葯後1天測得，故未能檢出，第六例Cmax為6.5mg/L，但Cmin卻高達4.8mg/L,這將會帶來嚴重毒副反應，其原因是兩次給葯間隔時間太短，故立即進行調整，避免了嚴重不良後果。

2 臨床診斷的輔助手段
在治療過程中，有時病人症狀增多，是病情加重還是葯物中毒需診斷清楚，否則帶來嚴重的效果。
病例：某癲癇病人．連續服用苯妥英鈉，發作仍不能控制，出現共濟失調、醉漢狀步態、雙手有意向性震顫、視力模糊、語言不清、牙齦增生明顯等諸多症狀，此時是繼續服用苯妥英鈉還是苯妥英鈉中毒，需迅速作出決擇。

經采血用TDx熒光偏振免疫分析監測．患者苯妥英鈉血葯濃度>40mg/L．正常治療范圍應為10～20mg/L，故患者確系苯妥英鈉中毒。
於是停服苯妥英鈉，後症狀緩解，3d後測定血葯濃度6.4mg/L，未再發生癲癇。這說明在用葯過程中進行監測是非常必要的。

3 葯物急性過量中毒的診斷
TDM能及時准確對中毒物進行定性與定量監測，有針對性地採取救治措施，提高救治的成功率。

病例報道：某醫院有一患者吞服大量安眠葯．但具體葯名不詳，患者意識不清，聽診兩肺無呼吸音，雙瞳放大，立即採取救治措施，入院時即采血用HPLC法以多種安眠葯為外標進行定性定量分析，速可眠呈陽性反應，血葯濃度高達34mg／L，進行血透析，再次採取血進行HPLC監測，速可眠血濃下降至11.5mg/L．患者自主呼吸恢復，次日神志恢復，經支持療法，四日後痊癒出院。

臨床給葯方案設計
一 、 給葯方案（dosage regiman)的定義：
為達到合理用葯而為治療提供葯物劑量和給葯間隔的一種計劃表。
臨床最佳給葯方案
二 、基本要求：保證血葯濃度在治療窗（MEC~MTC）之內。

三 、設計給葯方案應考慮的因素
1 葯物的葯效學性質；
2 葯物的葯動學性質；
3 患者的生理及病理因素；
4 其它：如合並用葯，病人依從性，某些外源性物質（如煙，酒）等。

四 、給葯方案制定的一般步驟
1 確定期望的血葯濃度
（1）查閱文獻： MEC ，MTC
（2）臨床觀察最佳療效值：Ceff
2 確定必要的參數
（1）文獻參數
（2）個體參數
3 確定模型；盡可能簡化
4 計算
（1）給葯間隔
（2）給葯劑量
第二節 治療葯物監測與個體化給葯

一、血葯濃度與葯理作用
（一）大多數葯物的血葯濃度可以作為反映葯效的—個客觀指標。
如地高辛其有效血葯濃度0.8~1．7ng/ml，超過1．7ng／ml時則可出現心率失常的毒性反應，安全范圍比較窄。

例如：保泰松在兔與人的抗炎作用中，有效劑量各為300mg/kg及5～10mg/kg,相差達幾十倍，但有效血葯濃度都在100～150ug/ml之間。

又如：苯妥英鈉在大部分患者抗驚厥和抗心率失常的有效血葯濃度在10～20ug/ml之間，隨著血葯濃度的升高，毒性反應增大；在血葯濃度達20～30 ug/ml時出現眼球震顫；達30～40ug/ml時出現運動失調；超過40ug/ml即可出現精神異常。

水楊酸在不同的的血葯濃度下，可表現出不同的葯理作用。當血葯濃度為
50 ～100ug/ml 鎮痛作用
＞250ug/ml 抗風濕作用
350～400ug/ml 抗炎作用

（二） 影響血葯濃度的因素
1 生理因素(Physiological Factors)
（1）年齡(age)
（2）性別(male or female)
（3）種族(民族)；
（4）肥胖(fat)；
（5）遺傳(heritage)：機體的血漿蛋白水平及葯物代謝酶的差異等。

2 病理因素(Pathological Factors)
肝功能損害(hepatic injury)
腎功能損害(renal injury)
心臟疾患(heart disease)
胃腸疾患(gastric disease)

3 葯物因素(Drug Factors)
制劑因素(preparation factor)
葯物相互作用(drug interaction)
影響的結果(The Result）
不同病人接受相同的常規劑量後，有的病人達不到療效，也有的病人已出現了毒性反應（即產生了個體差異）。
長期以來醫生們一直希望能實現給葯方案個體化，這一願望可以通過TDM幫助實現。TDM越來越多的改變著按常規劑量給葯的傳統做法。

二、治療葯物監測（Therapeutic Drug Monitoring，TDM)的基本理論
（一）TDM的定義 ：TDM是以葯動學和葯效學基礎理論為指導，藉助先進的分析技術與電子計算機手段，通過測定患者的血液或其它體液中的葯物濃度，探討臨床用葯過程中人體對葯物的體內過程的影響。
（二）TDM的核心：給葯方案個體化。
（三）TDM的目的：提高療效及避免發生毒副反應，達到最佳治療效果。

（四） TDM的兩個重要組成部分：
1 臨床葯理學：理論基礎
2 血葯濃度分析技術：建立准確，精密，靈敏的血葯濃度或其他體液濃度的測定方法， 這是治療葯物監測的前提。

常用的方法有
(1) 高效液相色譜法（ HPLC法）：
優點：
可測定大部分葯品， 且干擾小，還可測定代謝物。
在新葯研究中又不需要免疫試劑盒，價格相對便宜。
缺點：

(2) 熒光偏振免疫法(FPLA）：有專用設備即TDX快速血葯濃度測定儀。
TDx的優缺點：
快速方便
微量准確
費用昂貴，使用受限
(3) 酶免疫(EMIA)法等。
其中以高效液相色增法與熒光偏振免疫法為常用。
總結 進行TDM的必要條件
1 血葯濃度與葯效關系密切的葯物；（平行關系）
2 有效治療濃度范圍已經確定的葯物。
3 TDM實驗室的建立；
4 專業人員；
三、 需進行TDM的葯物
1 治療指數低、毒性反應強的葯物；
2 具有非線性動力學特性的葯物；
3 葯物的毒性反應與疾病的症狀難以區分的葯物；
4 用於防治—些慢性疾病發作的葯物。
5 個體差異大，具有遺傳種族差異的葯物。
6 有效血葯濃度隨治療目的不同的葯物。

4 確定合並用葯的原則；
5 醫療事故的鑒定依據。

四 、 哪些情況下需要進行TDM
1．治療如果失敗會帶來嚴重後果時；
2．病人的肝腎功能損傷時；
3．在個別情況下確定病人是否按醫囑服葯；
4．提供治療上的醫學法律依據。
5. 合並用葯。

五、 TDM在給葯方案個體化中的應用
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六、 TDM的意義
1 指導臨床安全有效用葯
下表列出6例患者慶大黴素血葯濃度監測結果，測定方法是用TDX儀，6份血樣同次操作。
Cmax是在給葯後1小時測定，而Cmin是下次給葯前測定，結果如下：
表 六例患者慶大黴素血葯濃度監測結果

慶大黴素有效血葯濃度為11~8mg/L，要求Cmax<12mg/L，Cmin〈2mg/L。
第1例系停葯後1天測得，故未能檢出，第六例Cmax為6.5mg/L，但Cmin卻高達4.8mg/L,這將會帶來嚴重毒副反應，其原因是兩次給葯間隔時間太短，故立即進行調整，避免了嚴重不良後果。

2 臨床診斷的輔助手段
在治療過程中，有時病人症狀增多，是病情加重還是葯物中毒需診斷清楚，否則帶來嚴重的效果。
病例：某癲癇病人．連續服用苯妥英鈉，發作仍不能控制，出現共濟失調、醉漢狀步態、雙手有意向性震顫、視力模糊、語言不清、牙齦增生明顯等諸多症狀，此時是繼續服用苯妥英鈉還是苯妥英鈉中毒，需迅速作出決擇。

經采血用TDx熒光偏振免疫分析監測．患者苯妥英鈉血葯濃度>40mg/L．正常治療范圍應為10～20mg/L，故患者確系苯妥英鈉中毒。
於是停服苯妥英鈉，後症狀緩解，3d後測定血葯濃度6.4mg/L，未再發生癲癇。這說明在用葯過程中進行監測是非常必要的。

3 葯物急性過量中毒的診斷
TDM能及時准確對中毒物進行定性與定量監測，有針對性地採取救治措施，提高救治的成功率。

病例報道：某醫院有一患者吞服大量安眠葯．但具體葯名不詳，患者意識不清，聽診兩肺無呼吸音，雙瞳放大，立即採取救治措施，入院時即采血用HPLC法以多種安眠葯為外標進行定性定量分析，速可眠呈陽性反應，血葯濃度高達34mg／L，進行血透析，再次採取血進行HPLC監測，速可眠血濃下降至11.5mg/L．患者自主呼吸恢復，次日神志恢復，經支持療法，四日後痊癒出院。

10. 苯妥英鈉的用葯須知

神經系統：可見眩暈、頭痛、震顫、構音障礙、復視、共濟失調等。造血系統：可引起葉酸缺乏等，少數有巨幼紅細胞貧血再生障礙性貧血、白細胞減少和粒細胞缺乏等。胃腸道反應：惡心、嘔吐、胃痛、食慾不振、便秘等。骨骼系統：微生素D缺乏症、佝僂病、骨軟化等。過敏性反應：皮疹、紅斑狼瘡、紫癜等。另有齒齦增生、毛發增生、肝損害、致畸反應等。詳細見下：
本品副作用小，常見齒齦增生，兒童發生率高，應加強口腔衛生和按摩齒齦。長期服用後或血葯濃度達30μg/ml可能引起惡心，嘔吐甚至胃炎，飯後服用可減輕。神經系統不良反應與劑量相關，常見眩暈、頭痛，嚴重時可引起眼球震顫、共濟失調、語言不清和意識模糊，調整劑量或停葯可消失； 較少見的神經系統不良反應有頭暈、失眠、一過性神經質、顫搐、舞蹈症、肌張力不全、震顫、撲翼樣震顫等。可影響造血系統，致粒細胞和血小板減少，罕見再障；常見巨幼紅細胞性貧血，可用葉酸加維生素B12防治。可引起過敏反應，常見皮疹伴高燒，罕見嚴重皮膚反應，如剝脫性皮炎，多形糜爛性紅斑，系統性紅斑狼瘡和致死性肝壞死、淋巴系統何傑金病等。一旦出現症狀立即停葯並採取相應措施。小兒長期服用可加速維生素D代謝造成軟骨病或骨質異常；孕婦服用偶致畸胎；可抑制抗利尿激素和胰島素分泌使血糖升高，有致癌的報道。 氯黴素、雙香豆素、異煙肼、硫噻嗪、保泰松、磺胺噻嗪、苯丁醯脲、西咪替丁等可升高本品血葯濃度。地西泮、氯硝西泮、卡馬西平、苯巴比妥、乙醇等可降低本品血葯濃度。本品能誘導葯物代謝，使華法令、雙香豆素等抗凝葯，可的松、地塞米松等皮質激素、性激素、安替比林、洋地黃、強力黴素、奎尼丁、氟哌啶醇、去甲阿米替林等葯物消除加快。醯胺咪嗪與本品合用可相互加速代謝。含鈣、鎂、鋁的抗酸葯能與本品形成難溶復合物，減少本品的吸收。詳細見下：
1、長期應用對乙醯氨基酚患者應用本品可增加肝臟中毒的危險，並且療效降低。
2、為肝酶誘導劑，與皮質激素、洋地黃類（包括地高辛）、口服避孕葯、環孢素、雌激素、左旋多巴、奎尼丁、土黴素或三環抗抑鬱葯合用時，可降低這些葯物的效應。
3、長期飲酒可降低本品的濃度和療效，但服葯同時大量飲酒可增加血葯濃度；與氯黴素、異煙肼、保泰松、磺胺類合用可能降低本品代謝使血葯濃度增加，增加本品的毒性；與抗凝劑合用，開始增加抗凝效應，持續應用則降低。
4、與含鎂、鋁或碳酸鈣等合用時可能降低本品的生物利用度，兩者應相隔2~3小時服用。
5、與降糖葯或胰島素合用時，因本品可使血糖升高，需調整後兩者用量。
6、原則上用多巴胺的患者，不宜用本品。
7、本品與利多卡因或心得安合用時可能加強心臟的抑製作用。
8、雖然本品消耗體內葉酸，但增加葉酸反可降低本品濃度和作用。9、苯巴比妥或撲米酮對本品的影響，變化很大，應經常監測血葯濃度；與丙戊酸類合用有蛋白結合競爭作用，應經常監測血葯濃度，調整本品用量。
10、與卡馬西平合用，後者血濃降低。如合並用大量抗精神病葯或三環類抗抑鬱葯可能癲癇發作，需調整本品用量。 1、對乙內醯脲類中一種葯過敏者，對本品也過敏。
2、有酶誘導作用，可對某些診斷產生干擾，如地塞米松試驗，甲狀腺功能試驗，使血清鹼性磷酸酶、谷丙轉氨酶、血糖濃度升高。
3、用葯期間需檢查血象，肝功能、血鈣、口腔、腦電圖、甲狀腺功能並經常隨訪血葯濃度，防止毒性反應；其妊娠期每月測定一次、產後每周測定一次血葯濃度以確定是否需要調整劑量。
4、下列情況應慎用：嗜酒，使本品的血葯濃度降低；貧血，增加嚴重感染的危險性；心血管病（尤其老人）；糖尿病，可能升高血糖；肝腎功能損害，改變本葯的代謝和排泄；甲狀腺功能異常者。 老年人慢性低蛋白血症的發生率高，治療上合並用葯又較多，葯物彼此相互作用復雜，應用本品時須慎重，用量應偏低，並經常監測血葯濃度。